幻灯二

TAF对于持续抑制HIV对CD4+T细胞的感染情况

  替诺福韦(TFV)处理雌性生殖道(FRT)细胞导致细胞内替诺福韦二磷酸(TFV-DP)在不同细胞类型中的差异蓄积,其上皮细胞(100倍)和成纤维细胞(10倍)中的浓度高于在CD4 + T细胞中TFV-DP在上皮细胞和成纤维细胞中积累和保留可能改变TFV可用性以及CD4 + T细胞抵抗HIV感染的可能性,促使我们评估TFV和/或TAF从FRT细胞中释放。

TAF

  子宫内膜,宫颈和宫颈宫颈极化的上皮细胞和成纤维细胞预装了TFV或TAF,并测试了分泌物抑制活化血液CD4+T细胞感染HIV的能力。上皮细胞基底外侧分泌物抑制了CD4+T细胞的HIV感染,每个位置的预加载成纤维细胞分泌物也抑制了HIV感染CD4+T细胞。预先加载TFV或TAF后,上皮细胞的细胞内TFV-DP水平与抗HIV感染CD4+T细胞的ARV保护直接相关。当顶端添加到上皮细胞中时,TAF部分地通过耐多药蛋白转运蛋白被基底外侧释放,被成纤维细胞吸收并释放到分泌物中以部分保护CD4+T细胞。这些发现表明,上皮细胞和成纤维细胞释放了TFV / TAF供CD4+T细胞使用,并表明组织环境在持续保护HIV感染中起着重要作用。

  全世界感染艾滋病毒的人中有一半是妇女。但是,在非洲撒哈拉以南非洲这样的流行地区,与男性相比,女性感染艾滋病毒的风险大大增加,而艾滋病毒是导致育龄妇女死亡的主要原因。性传播是女性获取艾滋病毒的主要途径,因此,女性的预防策略需要在女性生殖道(FRT)中有效。 FRT中的免疫系统具有双重作用,既可以防止感染,又可以怀孕。为此,FRT中的免疫细胞受到性激素和组织环境的严格调节,这些激素控制着免疫细胞的分布和功能。

  预防艾滋病毒向女性的性传播策略的核心是使用暴露前预防(PrEP),其中抗逆转录病毒药物(ARV)诸如替诺福韦(TFV)局部递送至阴道内或口服替诺福韦二甲磺酸富马酸和恩曲他滨(TDF / FTC; Truvada)。在多项试验中显示口服PrEP11可预防异性恋男性和女性的HIV-1感染相比之下,只有一项在阴道中使用局部TFV的试验(CAPRISA 004)显示出显着的保护作用,可防止女性感染艾滋病毒,而其他仅涉及女性的使用局部或口服PrEP的试验则具有一定的保护作用。显示没有保护作用。除了依从性以外,抗逆转录病毒药物的成功或失败取决于在易受HIV-1感染的组织细胞(CD4 + T细胞和巨噬细胞)中获得并维持的抗病毒药物有效浓度。

  TFV及其前药TAF是HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂,通过整合到新生的病毒DNA中起作用,阻止病毒RNA转录成病毒DNA,这是HIV生命周期中的关键早期步骤。 TFV和TAF进入细胞的能力不同。 TFV固有的负电荷很难被细胞吸收,它依赖于有限的扩散以及能量依赖的转运蛋白。 尽管转运蛋白也可能参与细胞的进入,但由于TAF的中性电荷,它很容易扩散到细胞中。 因此,TAF可以以比TFV7低约300倍的浓度获得类似的抗HIV感染保护。 胞内TAF通过组织蛋白酶A的作用很容易转化为TFV。一旦进入细胞,TFV就会通过两个连续的磷酸化反应转化为TFV-二磷酸(TFV-DP)。 TFV-DP是TFV和TAF的活性代谢产物,可干扰病毒复制。那么taf哪能买到?价格是多少?


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